Năm 43, nhà Hán sai Phục ba tướng quân Mã Viện đem quân sang tái chiếm, Hai Bà Trưng chống không nổi phải rút về giữ Cấm Khê rồi tự vẫn ở sông Hát. Dân địa phương lập đền thờ ở Hát Giang.

Sự cai trị của Đông Hán tại bộ Giao Chỉ tương đối ổn định đến cuối thế kỷ 2. Nhà Hán suy yếu, năm 192 dân huyện Tượng Lâm thuộc quận Nhật Nam ở phía nam theo Khu Liên nổi dậy ly khai, lập ra nước Chăm Pa (Lâm Ấp).

Trong lúc nhà Hán suy yếu, thái thú quận Giao Chỉ là Sĩ Nhiếp dùng người nhà trấn trị các quận, trở thành người cai trị tại đây, dù sau đó trên danh nghĩa, họ Sĩ vẫn chấp nhận các thứ sử do nhà Hán rồi Đông Ngô cử sang. Một dấu mốc quan trọng thời kỳ này là việc bộ Giao Chỉ được đổi gọi là Giao Châu, trở thành 1 châu ngang hàng như các châu khác của Trung Quốc theo đề nghị của Sĩ Nhiếp và thứ sử Trương Tân.

Năm 226, Sĩ Nhiếp qua đời, nhà Đông Ngô đánh chiếm Giao Châu và chính thức cai trị. Trong chiến tranh Tam Quốc, các nước thay nhau giành quyền quản lý Giao Châu. Năm 263, Lã Hưng giết quan cai trị Đông Ngô, theo về Tào Ngụy. Tại trung nguyên năm 265 nhà Tấn diệt Ngụy, Giao Châu lại thuộc Tấn. Năm 271 Đông Ngô chiếm lại Giao Châu. Năm 280 Tấn diệt Ngô, Giao Châu trở lại thuộc Tấn.

Sau thời Tam Quốc, Giao Châu không có biến động về chủ quyền quản lý cho tới khi chấm dứt thời Bắc thuộc thứ hai.

Một số cuộc nổi dậy của người Việt thời kỳ này đều bị thất bại. Cuộc khởi nghĩa lớn nhất năm 248, ở quận Cửu Chân của anh em Triệu Quốc Đạt và Triệu Thị Trinh, sau bị Lục Dận là thứ sử Giao Châu đàn áp phải chịu thất bại. Một số cuộc nổi dậy khác của các thủ lĩnh người Việt như Lương Thạc, Lý Trường Nhân duy trì được quyền cai quản của người Việt trong vài năm.

Thời Bắc thuộc lần 2 chấm dứt năm 541 khi Lý Bí khởi binh chống nhà Lương và chính thức thành lập nhà Tiền Lý cùng nước Vạn Xuân năm 544.